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Lisa cresceu em Wayne, New Jersey e estudou na New York University. Enquanto ainda era adolescente, Edelstein, conhecida como "Lisa E.," causou agitação suficiente 1980s Manhattan club scene para ser apelidada de New York's "Rainha da noite" pelo escritor James St. James.
Lisa começou sua carreira quando estudava teatro na NYU’s Tisch School of the Arts e fez participações especiais em seriados como
Seinfeld,
ER, Just Shoot Me, Frasier,
Without a Trace and Sports Night, antes de ficar conhecida por fazer aparições frequentes em
The West Wing (como Sam),
Ally McBeal e
Felicity. Ela também interpretou Laura no filme Black River.Depois de atuar em diversas produções off-Broadway, Lisa participou como escritora, atriz e compositora no musical Positive Me. Sua primeira experiência na telinha foi como apresentadora do seriado "Awake on the Wild Side".
Desde 2004, Edelstein tem trabalhado no drama médico da FOX, House como Dr. Lisa Cuddy, a chefe de administração do Princeton-Plainsboro Teaching Hospital. Ela é um personagem para frustrar o protagonista, Dr.
Gregory House. Lisa ganhou o
Satellite Award em 2005 pelo seu papel em House.